太阳城官网彩八:癌细胞竟能启动基因变异,太阳城官网彩八:逃避放化疗的追杀

癌细胞竟能启动基因变异,逃避放化疗的追杀
2019年05月21日 08:25 新浪科技综合

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  来源:奇点网

  近几年,科学家在乳腺癌[1],肺癌[2]和胶质细胞瘤[3]等实体肿瘤中发现一个奇怪的现象:BCL6基因表达水平升高。

  你可能正在寻思,一个基因高表达对癌细胞而言,有什么可奇怪的。

  这个BCL6真不一般,它可是B细胞的守护神。

  说起B细胞应该无人不知无人不晓。它是人体免疫系统中重要的“军工厂”,负责生产抗体精准打击威胁到人体健康的敌人。

  不过对于第一次来犯的敌人,人体内原有的B细胞一般是不能生产精准打击的抗体的。

  为了生产适配新敌人的抗体,B细胞必须求变,这个求变的过程有个很霸气的名字——体细胞超突变[4]。从名字你应该就能感受到B细胞体内基因突变有多么剧烈。

▲ 生产抗体的B细胞  (图源:V。 ALTHOUNIAN, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE)

  只有通过这种“核裂变”式的基因突变,人体才能生产出数百万种不同的新抗体,这些新抗体里面总有那么一个可以精准高效打击新入侵的敌人。

  此处,我想我们必须得给B细胞鼓掌。

  如你所见,我在描述B细胞的体细胞超突变时,使用了“核裂变”这个词,那么这个过程的危险程度就可想而知了。

  实际上,这并不难理解。

  总体而言,基因突变其实是少利多害的。体细胞超突变的危险性更高,因为这个过程中还存在基因片段的缺失、插入、重组等,很容出现基因组不稳定,导致B细胞“出师未捷身先死”。

  这就好比一个武林高手在闭关修炼一门高深莫测的武功,很可能在修炼的过程中全身经脉尽断,一命呜呼。

▲ 三种不同肿瘤组织病理切片(图源:weill.cornell.edu)

  所以,很多高手闭关修炼的时候,都会找一个高手在一旁陪伴,一旦出现异样,好有人及时出手相救。

  BCL6就是B细胞“修炼”体细胞超突变过程中的守护神。

  有BCL6在,B细胞就可以耐受快速增殖过程中的体细胞突变,氧化应激等不利因素[5-7],而免于一命呜呼。

  不过如果BCL6过于热情也不是好事儿,如果B细胞在体细胞超突变过程中,出现重大问题,“走火入魔”癌变了,BCL6还护着B细胞的话,最终就会发展成弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)[8]。

  在DLBCL中,由于染色体易位或其他增强表达或功能的突变存在,BCL6常常被组成型表达[2]。因此,BCL6一直被认为是淋巴瘤特异性致癌基因。

  其他组织的细胞没有B细胞这种高危行为,因此在进化的过程中,这套保护机制一般只在B细胞中执行。

▲ 弥漫性大B细胞淋巴瘤(图源:imagebank.hematology.org)

  近日,来自康奈尔大学医学院的Leandro Cerchietti和Ari M。 Melnick团队证实,实体肿瘤从B细胞那里,把BCL6守护通路“偷学”去了。这些实体肿瘤的癌细胞让BCL6高表达,帮助它们克服化疗,放射或其他癌症治疗引起的DNA损伤带来的死亡危机[9],进而对上述治疗产生耐药性。

  奇点糕不得不违心地夸癌细胞一句,“它们实在是太聪明了,竟然能把BCL6用的恰到好处”。

  该研究还表明,只要特异性阻断BCL6,癌细胞的小算盘就失效了,本来耐药的癌细胞立马被相关药物秒杀。

  放疗和化疗是治疗癌症的三驾马车之二,岂能让癌细胞放肆。

▲ Leandro Cerchietti(图源:weill.cornell.edu)

  Cerchietti等在实体瘤中证实这个现象,基于一个合理的假设。

  深入分析弥漫性大B细胞淋巴瘤与BCL6的关系之后,他们发现BCL6发挥作用与细胞内的应激反应关系密切,因此他们推测BCL6表达可能在某种程度上与实体瘤中的应激反应相关。

  这时研究人员想到了热休克因子1(HSF1)。HSF1是应激反应的主要调节因子,它控制许多应激蛋白的表达[10]。HSF1暴露于各种应激源后有助于维持体内平衡,所以它与细胞适应恶性表型有关[11]。在几种肿瘤类型中已发现HSF1表达增加,并且HSF1耗竭会导致细胞活力降低,以及对化学药物更加敏感[12,13]。

  总之,上述种种,让研究人员猜测,实体瘤对放化疗的耐受,可能是HSF1感受应激条件,然后调节BCL6高表达实现的。

▲ BCL6的表达水平与肿瘤预后之间的关系

  基于以上假设,研究人员做的第一件事儿就是分析预后不良的实体瘤患者体内,HSF1和BCL6表达的相关性。结果如他们所料,二者之间的关系密切。

  在临床治疗预后差的患者群体中,BCL6的高表达伴随着HSF1的高表达。而且他们还证实,HSF1和BCL6是直接相互作用的关系,确实是HSF1驱动了BCL6的表达。

  研究人员还发现,高表达HSF1和BCL6的癌细胞之所以不怕放化疗导致的DNA损伤,其中一个原因与高表达的BCL6抑制了TOX的活性有关。因为这个抑制作用会促进癌细胞加速修复放化疗导致的DNA损伤。

  “了解这种机制非常重要,因为你可以使用药物来抑制BCL6,”Cerchietti说[14]。 “这是许多癌症的共同机制。当使用放疗,化学疗法或其他损害DNA的疗法时,联合使用BCL6抑制剂会增强治疗效果。”

  确实如Cerchietti所言,当研究人员抑制BCL6的活性之后,损伤DNA的化学疗法的抗癌效果确实增强。

▲ BCL6的高表达与HSF1相关

  在文章的结尾,奇点糕还想告诉大家的是,实际上BCL6这个保护机制在脊椎动物中是非常保守的。这主要是由于在生命诞生的早期,那些率先从水里上岸活动的生物都失去了水的保护,直接暴露于有各种会导致DNA变异物质的环境中。

  在BCL6的加持保护下,生命体得以在地面生存。随着地面环境日渐适宜生存,只有会发生体细胞超突变的B细胞还保存着BCL6这个保护机制。

  没想到的是,从上个世纪开始,人类开始用放射线和损伤DNA的化学药物治疗癌症,癌细胞意外地又将造物主赐予的这个古老的保护机制启动了,以对抗人类的威胁。

  真是兜兜转转,转转兜兜。

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